С тех пор как в США впервые применили метод трансплантации почки для лечения болезней почек у кошек, несомненным фактом остается то, что для проведения этой операции очень важны узкоспециализированные навыки врача. В этой статье Лилиан Аронсон предлагает новый взгляд на методические и этические вопросы, а также рассказывает о возможных подводных камнях, знание которых будет полезно всем врачам первичного звена, занимающимся лечением мелких животных.

Лилиан Р. Аронсон

VMD, дипл. ACVS, Школа ветеринарной медицины, Университет Пенсильвании, США

После окончания Школы ветеринарии и стажировки в Университете Пенсильвании доктор Лилиан Аронсон прошла ординатуру по хирургии мелких животных в Калифорнийском университете в Дэвисе, США (UCD). В 1994–1996 гг. была координатором программы по трансплантации почки у животных в UCD, а после ординатуры начала преподавать в Университете Пенсильвании, где в настоящее время занимает должность профессора хирургии и внедряет программу трансплантации почки. В сферу ее клинических интересов входят все области хирургии мягких тканей, в частности микрососудистая хирургия и сложные хирургические вмешательства на мочевыводящих путях (в том числе трансплантация почки), а также лечение мочекаменной болезни. Она читает большое количество лекций на темы своей специализации и опубликовала учебник по хирургическим вмешательствам у мелких животных.

• В некоторых случаях острой и хронической почечной недостаточности кошкам показана трансплантация почки.

• Для предотвращения серьезных, угрожающих жизни осложнений важно оценить состояние пациента и его соответствие строгим критериям отбора.

• После операции животному придется пожизненно проводить иммуносупрессивную терапию комбинацией ингибитора кальциневрина (циклоспорин) и глюкокортикоида (преднизолон).

• По этическим соображениям владельцу кошки-реципиента следует взять к себе домой также кошку-донора.

Трансплантацию почки у кошек все шире применяют при раннем развитии декомпенсированной стадии хронической почечной недостаточности, а также при острой необратимой почечной недостаточности. С момента внедрения этого вмешательства в ветеринарную медицину в 1987 году в клиниках США было проведено примерно 600–700 трансплантаций. Хорошие результаты такой операции у кошек обусловлены обеспечением ряда необходимых факторов: применением циклоспорина для иммуносупрессивной терапии, разработкой

и усовершенствованием специфичных микрохирургических методов проведения вмешательства, использованием аллотрансплантата от неродственного или родственного донора. Успешная трансплантация почки может обеспечить разрешение клинических признаков поражения почек, повышение массы тела, общее улучшение качества жизни и увеличение продолжительности жизни, если сравнивать с лекарственной терапией.

Владельцам кошек важно понимать, что при трансплантации почки им придется принять на себя долгосрочные финансовые (а часто и эмоциональные) обязательства и обеспечить животному постоянный уход в послеоперационном периоде, трудность которого не следует недооценивать. Это оперативное вмешательство позволяет улучшить качество жизни пациента, хотя не позволяет его полностью вылечить и может приводить к осложнениям. Кроме того, хотя после трансплантации можно прекратить лекарственную терапию, включая подкожные инфузии, «почечную» диету, гормональную терапию для стимулирования выработки эритроцитов, прием связывающих фосфаты препаратов, а также лекарств для лечения гипертонии и для защиты желудочно-кишечного тракта, для профилактики отторжения аллотрансплантата, но требуется пожизненная иммуносупрессивная терапия. Владелец должен быть проинформирован о рисках процедур и предупрежден о том, что его питомец может быть отклонен как потенциальный кандидат, если он беспокойный или не соответствует какому-либо аспекту медицинского скрининга. Финансовые обязательства включают в себя расходы на первоначальную госпитализацию реципиента и донора, а также дополнительные расходы после выписки реципиента из трансплантационного центра. К ним относятся повторные визиты в ветеринарную клинику для проведения плановых анализов крови и осмотров, а также расходы на лечение возможных осложнений. Перед вмешательством владелец должен выбрать ветеринарного врача и клинику, готовую проводить долгосрочное наблюдение и оказывать круглосуточную помощь в случае развития осложнений. Кроме того, независимо от исхода, владелец берет на себя обязательство забрать к себе домой кошку-донора для ее пожизненного содержания.

Реципиент

Тщательное обследование потенциального реципиента может предотвратить развитие осложнений после вмешательства и обычно проводится направляющим ветеринарным врачом совместно с командой трансплантологов. У кошки не должно быть других заболеваний, включая рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей и тяжелые заболевания сердца, вирусной лейкемии кошек (FeLV), вирусного иммунодефицита кошек (FIV), новообразований. Отметим, что в клинике автора проводились успешные трансплантации у кошек с мочекаменной болезнью оксалатного типа, воспалительными заболеваниями кишечника и/или инфекциями верхних дыхательных путей в анамнезе, вмешательство при наличии данных диагнозов не противопоказано.

Хотя специалисты не пришли к единому мнению об оптимальных сроках проведения трансплантации, автор рекомендует проводить хирургическое вмешательство при необратимой острой почечной недостаточности или декомпенсации хронической почечной недостаточности, проявляющейся, в частности, постоянным снижением массы тела и усугублением азотемии и анемии на фоне лекарственной терапии. Важно отметить, что клинически стабильные пациенты могут демонстрировать быстрое ухудшение состояния и умереть даже при отсутствии предшествующих признаков декомпенсации. Хотя предельный возраст для проведения вмешательства не установлен, с возрастом реципиента связана выживаемость после трансплантации: в одном исследовании смертность в первые 6 месяцев после операции была выше у кошек старше 10 лет, в другом − с увеличением возраста снижалось медианное время выживания.

В настоящее время обследования потенциального реципиента включают в себя: лабораторные исследования (анализ на определение группы крови, тест на совместимость крови донора и реципиента, развернутый клинический и биохимический анализы крови, оценка функциональной активности щитовидной железы), оценку состояния мочевыводящих путей (клинический анализ мочи, посев мочи, определение в моче соотношения белок/креатинин, рентгенография органов брюшной полости, ультразвуковое исследование органов брюшной полости), оценку состояния сердечно-сосудистой системы (рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография, эхокардиография, измерение артериального давления), скрининг на инфекционные заболевания (FeLV, FIV), серологическое тестирование на токсоплазмоз (IgG и IgM) (Таблица 1). Если пациента перевозят издалека, образец крови для теста на совместимость с потенциальным донором можно отправить еще до поездки.

Таблица 1. Предоперационная оценка состояния кошки – потенциального реципиента трансплантата почки.

Донор

Клиника автора содержит группу животных-доноров, состоящую из здоровых молодых (обычно в возрасте 1–3 лет) кошек, взятых из местного приюта для животных. Когда донор для конкретного реципиента определен, владелец реципиента берет на себя обязательство забрать к себе домой кошку-донора для ее пожизненного содержания. Ветеринарному персоналу, принимающему участие в проведении трансплантации, крайне важно обеспечить благополучие кошки-донора. Специалисты, работающие в области трансплантации, понимают этические последствия проведения вмешательства, включая озабоченность относительно возможного вреда и страданий, которые могут быть причинены в результате вмешательства, а также какого-либо изменения долгосрочной выживаемости донора. Учитывая эти опасения, в 2016 году в клинике автора было проведено крупное ретроспективное исследование частоты периоперационных осложнений и долгосрочных исходов после односторонней нефрэктомии у 141 донора почки. В ходе исследования выявлено, что частота пери­операционных осложнений приемлемо низкая, а средний срок с момента проведения нефрэктомии до выписки из клиники составил 3,6 дня.

Данные длительного наблюдения были доступны у 99 кошек средним возрастом на момент наблюдения 12,2 года. У трех кошек в анамнезе имелось стабильно протекавшее хроническое заболевание почек (с медианой 6,2 года после операции), у двух кошек было успешно проведено лечение острого повреждения почек (4 и 6 лет после операции). Две кошки умерли от хронической почечной недостаточности через 12 и 13 лет после операции, у четырех кошек развилась острая обструкция мочеточника вследствие мочекаменной болезни оксалатного типа (с медианой 7 лет после операции). По причине последнего осложнения во время ежегодных профилактических осмотров животным проводят обзорную рентгенографию органов брюшной полости для выявления новых камней, которые будут соответствующим образом удалять, не допуская развития осложнений или гибели животного.

Стандартный объем обследования донора включает КТ-ангиографию для оценки состояния и выявления патологии сосудов и паренхимы почек (Рисунок 1). Также обязательно проводят развернутый клинический анализ крови, определяют группу крови, проводят биохимический анализ сыворотки крови, клинический анализ и посев мочи, тестирование на FeLV и FIV, а также серологическое тестирование на токсоплазмоз (IgG и IgM). Всем потенциальным донорам, не удовлетворившим критериям отбора при скрининге, подбирают новых владельцев.

Рисунок 1. КТ-ангиография у кошки – потенциального донора почки для трансплантации. В артериальной фазе (а) и справа и слева на уровне аорты выявляется по одной почечной артерии. Обе артерии перед входом в почку раздваиваются. Левая почка более пригодна для донорства, поскольку длина общей артерии, отходящей от аорты, более 0,5 см. В венозной фазе (b) выявляется одиночная вена слева с короткой бифуркацией непосредственно перед входом в почку. С правой стороны идентифицируются три вены.

Мероприятия по ведению реципиента – включая соответствующую «почечную» диету, инфузионную терапию, препараты крови, гастропротекторы, фосфат-связывающие препараты, антигипертензивные средства – подбирают в зависимости от стабильности его состояния. При анорексии для нутритивной поддержки и профилактики развития липидоза печени устанавливают назогастральный зонд. Однако в некоторых случаях у реципиентов, получающих иммуносупрессивную терапию, такие эзофагостомические зонды вызывают развитие ослож­нений, поэтому автор не рекомендует применять их для этой группы пациентов, за исключением ситуаций абсолютной необходимости.

В настоящее время для предотвращения отторжения аллотрансплантата применяют два протокола иммуносупрессивной терапии. В клинике автора используют протокол, включающий комбинацию ингибитора кальциневрина – циклоспорина (CsA) и кортикостероида – преднизолона. Циклоспорин используют в жидкой лекарственной форме для приема внутрь, что позволяет подбирать дозу индивидуально для каждой кошки. Циклоспорин обычно начинают вводить за 72–96 часов до трансплантации, а преднизолон – утром после операции. За 12 часов до операции концентрация циклоспорина в цельной крови должна стабилизироваться, что позволяет скорректировать дозу для приема внутрь на момент хирургического вмешательства. В некоторых случаях для улучшения всасывания циклоспорина в желудочно-кишечном тракте назначают витамин B₁₂ внутримышечно. Некоторые хирурги-трансплантологи используют другой вариант иммуносупрессии: сочетание кетоконазола с циклоспорином и преднизолоном, что позволяет вводить препараты ежедневно один раз в день. По этому протоколу стабильность концентрации циклоспорина контролируют каждые 24 часа. При выявлении признаков гепатотоксичности прием кетоконазола следует прекратить. Если у кошки при серологическом исследовании выявлены IgM и IgG к Toxoplasma gondii, в сочетании с иммуносупрессивной терапией назначают клиндамицин пожизненно.

В клинике автора операция по трансплантации почки продолжается примерно 6–7 часов и проводится силами группы из трех хирургов. Донорскую почку подготавливают к нефрэктомии. Предпочтительно использовать левую почку, так как ее вена длиннее, однако при необходимости можно использовать и правую почку. Почечные артерию и вену очищают от жира и адвентиции, мочеточник свободно рассекают до точки соединения с мочевым пузырем. Однако, извлекая донорскую почку, крайне важно выделить одну почечную артерию до места соединения с аортой на протяжении не менее 0,5 см. Нефрэктомию выполняют, когда сосуды реципиента подготовлены к приему почки.

В большинстве случаев операцию у реципиента проводят с помощью операционного микроскопа. Аллотрансплантат для сохранения органа промывают фосфатно-буферным раствором сахарозы или гепаринизированным физраствором; донорскую почечную артерию анастомизируют «конец-в-бок» с брюшной аортой, соединяя нейлоновой нитью 8-0 простым непрерывным швом; донорскую почечную вену анастомизируют «конец-в-бок» с каудальным концом полой вены шелковой нитью 7-0 простым непрерывным швом (Рисунок 2) . После завершения операции гемостатические зажимы снимают; обычно при этом развивается небольшое кровотечение, купируемое прижатием сосуда, а при значительном кровотечении может потребоваться репарация с наложением дополнительных швов.

Рисунок 2. Схема анастомозирования аллотрансплантата почки «конец-в-бок» к брюшной аорте и полой вене реципиента. Почечную артерию (верхнее изображение) анастомизируют «конец-в-бок» с аортой нейлоном 8-0, почечную вену (нижнее изображение) анастомизируют «конец-в-бок» с полой веной шелком 7-0.

Альтернативная методика проведения операции предусматривает хранение донорской почки в условиях гипотермии до завершения операции у реципиента. Эта методика позволяет проводить трансплантацию меньшим количеством персонала и с меньшим расходом ресурсов.

После завершения сосудистой части операции донорский мочеточник прикрепляют к мочевому пузырю с помощью одной из трех методик. В клинике автора проводят уретеронеоцистостомию с внутрипузырным наложением слизистой. Выполняют вентральную срединную цистотомию, затем конец мочеточника вводят непосредственно в мочевой пузырь в области верхушки. Конец мочеточника надрезают и подшивают слизистую мочеточника к слизистой мочевого пузыря с использованием нейлоновой или синтетической рассасывающейся нити 8-0 простым узловым швом (Рисунок 3). Перед ушиванием раны аллотрансплантат фиксируют к брюшной стенке, чтобы не допустить его перекручивания. Собственные почки реципиента, как правило, оставляют в качестве резерва на случай отсроченного начала функционирования трансплантата (Рисунок 4. Поскольку пациенты получают иммуносупрессивную терапию, рану на брюшной стенке во избежание расхождения ушивают нерассасывающимся шовным материалом (полипропиленом).

Рисунок 3. Схема проведения уретеронеоцистостомии с внутрипузырным наложением слизистой. Выполняют вентральную срединную цистотомию, конец донорского мочеточника вводят непосредственно в мочевой пузырь в области верхушки (а, b). Затем конец мочеточника, поврежденный в результате втягивания в мочевой пузырь, резецируют до здоровой ткани и для облегчения наложения швов удаляют из него периуретральную жировую ткань (c). После ампутации устье мочеточника осматривают. Нередко может потребоваться перевязка артерии мочеточника (d). Затем конец мочеточника надрезают; для этого в просвет мочеточника вводят ножницы для микрососудистых вмешательств и проводят небольшой (5 мм) разрез, чтобы вскрыть мочеточник. В завершение слизистую мочеточника подшивают к слизистой мочевого пузыря простым узловым швом (е).

Рисунок 4. Интраоперационно: собственная почка (слева) и донорский аллотрансплантат (справа). Собственные почки реципиента обычно не удаляют на случай отсроченного начала функционирования трансплантата.

Послеоперационное ведение пациентов может быть различным и обычно включает внутривенную инфузионную терапию до начала самостоятельного питания и приема жидкости пациентом, антибиотикотерапию, введение препаратов крови при необходимости, а также обезболивание. В раннем послеоперационном периоде решающее значение имеют минимизация стресса, уход, профилактика переохлаждения. В первые несколько дней 2–3 раза в день, а затем до выписки ежедневно оценивают потребность в переливании эритромассы, уровни общего белка, электролитов, глюкозы в крови и кислотно-щелочной баланс. Каждые 2–4 часа в первые 48–72 часа контролируют артериальное давление непрямым способом для выявления развития гипертонии. Панель показателей функции почек проверяют каждые 24–48 часов, а уровень циклоспорина – каждые 3–4 дня с соответствующей корректировкой доз. При необходимости проводят полный биохимический и развернутый клинический анализы крови. Ежедневно собирают мочу и оценивают ее удельный вес. Если вмешательство прошло успешно, азотемия обычно разрешается в течение первых 24–72 часов после операции. Если улучшения не выявлено, рекомендуется провести ультразвуковое исследование аллотрансплантата для оценки кровотока и признаков обструкции мочеточника. Если кровообращение в трансплантате адекватное и признаков обструкции нет, считается, что начало функционирования трансплантата замедлено. В этих случаях функционирование почки часто улучшается в течение нескольких недель после вмешательства. Если трансплантат почки не функционирует, перед повторной трансплантацией необходимо провести биопсию почки.

Во избежание тяжелейших повреждений аллотрансплантата необходимо содержать пациентов в раннем послеоперационном периоде либо в помещении без мебели, либо в большой клетке для собак. Обследовать животное рекомендуется в первые 6–8 недель еженедельно, а затем реже, в зависимости от стабильности состояния животного. На протяжении длительного периода времени ветеринарный врач осматривает пациентов 3–4 раза в год. При каждом осмотре регистрируются масса тела и артериальное давление. Клиническая оценка должна включать: панель показателей функции почек, объем эритромассы, уровень общего белка, уровень циклоспорина и общий анализ мочи, если получен образец свободно выделенной мочи. По показаниям проводят развернутый клинический анализ крови и биохимический анализ сыворотки крови. Если перед трансплантацией у пациента диагностированы заболевания сердца, каждые 6–12 месяцев рекомендовано обследование у кардиолога.

Осложнения могут быть связаны с аллотрансплантатом и с долговременной иммуносупрессивной терапией. При операции могут возникнуть технические осложнения в культе сосудов и реимплантированном мочеточнике, в том числе требующие дополнительных вмешательств. К другим осложнениям, непосредственно связанным с аллотрансплантатом, относятся отсроченное начало функционирования трансплантата, острое отторжение, оксалатный нефроз (Рисунок 5), облитерирующий периуретерит (Рисунок 6). Эпизод отторжения можно купировать иммуносупрессивной терапией внутривенно. При развитии оксалатной мочекаменной болезни в аллотрансплантате может потребоваться хирургическое вмешательство, также показанное во всех случаях развития облитерирующего периуретерита – для удаления рубцовой ткани, нарушившей проходимость мочеточника. Долговременная иммуносупрессивная терапия может осложняться развитием инфекций (в том числе оппортунистических), сахарного диабета (СД), лимфомы (Рисунок 7). Инфекционные осложнения следует лечить этиотропно. Лечение СД на фоне хронической иммуносупрессивной терапии включает попытку снижения дозы иммуносупрессивных препаратов, диету и, в некоторых случаях, введение инсулина. К сожалению, лечение лимфомы на фоне иммуносупрессивной терапии и трансплантации неэффективно, прогноз сомнительный.

Рисунок 5. Аутопсия семилетней кастрированной короткошерстной домашней кошки, у которой через два года после трансплантации почки развилась непроходимость проксимальных отделов мочеточника вследствие оксалатного уролитиаза: поперечные срезы аллотрансплантата (слева) и собственной почки (справа).

Рисунок 6. Облитерирующий периуретерит. Обращают на себя внимание белая рубцовая ткань вдоль каудального полюса аллотрансплантата и укорочение мочеточника, обусловленное окружающей его фиброзной тканью (a). Хирургическое рассечение и частичная резекция фиброзной ткани, окружающей аллотрансплантат мочеточника, позволили высвободить мочеточник (b).

Рисунок 7. Кастрированная домашняя короткошерстная кошка 1,5 лет, у которой через два года после трансплантации почки развилась лимфома желудочно-кишечного тракта. Опухоль была резецирована.

К настоящему моменту из клиники автора после операции были выписаны 92% кошек (154/168), причем среднее и медианное время выживания составило 994 и 595 дней соответственно. Клинический опыт краткосрочного и долгосрочного лечения накапливается, и, учитывая возможность выявления специфичных пред- и послеоперационных факторов риска, можно надеяться на дальнейшее улучшение долгосрочных исходов у таких пациентов. Доступность трансплантации почки при ХБП у кошек постепенно увеличивается, и врачам первичного звена полезно знать связанные с этим вмешательством аргументы «за» и «против», а также этические и финансовые соображения.

1. Gregory CR, Gourley IM. Organ transplantation in clinical veterinary practice. In: Slatter DH, ed. Textbook of Small Animal Surgery. Philadelphia: WB Saunders, 1993;95-100.

2. Schmiedt CW, Holzman G, Schwarz T, et al. Survival, complications and analysis of risk factors after renal transplantation in cats. Vet Surg 2008;37:683-695.

3. Aronson LR, Kyles AE, Preston A, et al. Renal transplantation in cats diagnosed with calcium oxalate urolithiasis: 19 cases (1997-2004). J Am Vet Med Assoc 2006;228:743-749.

4. Gregory CR, Bernsteen L. Organ transplantation in clinical veterinary practice. In: Slatter DH, ed. Textbook of Small Animal Surgery. Philadelphia: WB Saunders, 2003;122-136.

5. Mathews KG. Renal transplantation in the management of chronic renal failure. In: August J, ed. Consultation in Feline Internal Medicine 4. Philadelphia: WB Saunders, 2001;319.

6. Adin CA, Gregory CR, Kyles AE, et al. Diagnostic predictors and survival after renal transplantation in cats. Vet Surg 2001;30:515-521.

7. Wormser C, Aronson LR. Perioperative morbidity and long-term outcome of unilateral nephrectomy in feline kidney donors: 141 cases. J Am Vet Med Assoc 2016;248:275-281.

8. Katayama M, McAnulty JF. Renal transplantation in cats: techniques, complications, and immunosuppression. Compend Contin Educ Pract Vet 2002;24:874-882.

9. McAnulty JF, Lensmeyer GL. The effects of ketoconazole on the pharmacokinetics of cyclosporine A in cats. Vet Surg 1999;28:448-455.

10. Aronson LR, Phillips H. Renal transplant. In; Johnston SA and Tobias KM, eds. Veterinary Surgery; Small Animal. St Louis: Elsevier, 2018;2263-2280.

11. Aronson LR. Retroperitoneal fibrosis in four cats following renal transplantation. J Am Vet Med Assoc 2002;221:984-989.

12. Wormser C, Phillips H, Aronson LR. Retroperitoneal fibrosis in feline renal transplant recipients: 29 cases (1998-2011). J Am Vet Med Assoc 2013;243:1580-1585.

13. Kadar E, Sykes JE, Kass PH, et al. Evaluation of the prevalence of infections in cats after renal transplantation: 169 cases (1987-2003). J Am Vet Med Assoc 2005;227:948-953.

14. Bernsteen L, Gregory CR, Aronson LR, et al. Acute toxoplasmosis following renal transplantation in three cats and a dog. J Am Vet Med Assoc 1999;215:1123-1126.

15. Lo AJ, Goldschmidt MH, Aronson LR. Osteomyelitis of the coxofemoral joint due to Mycobacterium species in a feline transplant recipient. J Feline Med Surg 2012;14:919-923.

16. Case JB, Kyles AE, Nelson RW, et al. Incidence of and risk factors for diabetes mellitus in cats that have undergone renal transplantation: 187 cases (1986-2005). J Am Vet Med Assoc 2007;230:880-884.

17. Wooldridge J, Gregory CR, Mathews KG, et al. The prevalence of malignant neoplasia in feline renal transplant recipients. Vet Surg 2002;31:94-97.

18. Durham AC, Mariano AD, Holmes ES, et al. Characterization of post transplantation lymphoma in feline renal transplant recipients. J Comp Pathol 2014;150:162-168.

19. Wormser C, Mariano A, Holmes E, et al. Post-transplant malignant neoplasia associated with cyclosporine-based immunotherapy: prevalence, risk factors and survival in feline renal transplant recipients. Vet Compar Oncol 2016;14:e126-e134.

20. Schmiedt CW, Grimes JA, Holzman G. Incidence and risk factors for development of malignant neoplasia after feline renal transplantation and cyclosporine-based immunosuppression. Vet Compar Oncol 2009;7:45-53.